失眠是常见的睡眠问题，严重失眠会影响身心健康，生活质量。中国睡眠研究会发布的中国失眠症诊断和治疗指南显示我国符合失眠症诊断者达到10-15%。
失眠有多个致病因素，细胞因子也是其中之一。其通过调节脑血管血流动力学，脑电图，昼夜节律等，调节睡眠，部分细胞因子可以引起睡眠障碍。
Front. Cell. Infect. Microbiol 2022
引起失眠的细胞因子
当中枢神经系统感受到慢性的，持久达数天至数周的应激压力/威胁时，睡眠系统会出现不适应的改变，最终导致睡眠障碍。人类面临各种社会压力，人际关系变化等，引起睡眠持续及睡眠结构紊乱(如SWS丢失和快速眼动睡眠时间延长等)，进而引起总睡眠时间下降，睡眠效率降低等。
部分睡眠剥夺会激活炎症信号通路，及NF-κB、AP-1和STAT信号通路，增加促炎症细胞因子水平，增加TLR4，刺激单核细胞产生IL-6和TNF。促炎细胞因子有助于机体恢复睡眠稳态。
持续的睡眠障碍会导致炎症反应的持续激活，产生慢性系统性炎症，此时抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）增加，促炎细胞因子（IL-2、IL-12、IFN等）下降，倾向于减弱睡眠促进刺激引起的睡眠和SWA反应。慢性系统性炎症可以引起多种其他疾病，包括抑郁症，某些癌症，心血管疾病和阿尔茨海默病相关痴呆症等。
Nature Reviews Immunology 2019
促进睡眠的细胞因子
夜间睡眠影响免疫细胞在体内的分布。正常睡眠期，抗原呈递细胞和T细胞从循环中重新分布并累积在淋巴组织中，促进T细胞激活，产生IL-2和IFN-γ，树突状细胞和单个核细胞产生IL-12，诱导Th1细胞免疫及相关细胞因子（IL-1、TNF-α等）。良好的睡眠可以降低抑制性细胞因子（如IL-10）的产生。
睡眠的不同阶段对炎症细胞因子活性的夜间变化有不同的调节作用。虽然有数据显示炎症细胞因子的水平在夜间达到高峰，以SWS为主，但据报道在快速眼动睡眠中出现了较高水平的IL-6。夜间IL-6和SIL-6R水平随REM睡眠量的增加而升高，REM睡眠量与早上TLR 4刺激的单核细胞生成IL-6水平相关。
细胞因子如何调控睡眠
在外周产生的促炎信号与中枢神经系统(CNS)相互作用，改变中枢神经系统活动及调节睡眠的过程。
神经机制
细胞因子（如IL-1）作用于迷走神经，迷走神经投射到多个参与睡眠调节的大脑区域（包括孤束核、延髓腹外侧核、下丘脑室旁核和视上核以及杏仁核）。
激素机制
中枢神经系统很多部位有表达TLRs的巨噬细胞。巨噬细胞被激活时，会产生诸如IL-1之类的促炎细胞因子，扩散进入大脑。此外，内皮细胞等表达IL-1受体，这种受体由循环的IL-1激活，导致局部前列腺素e2的产生，触发脑内的免疫激活。
血脑屏障转运机制
血脑屏障(BBB)在中枢神经系统中主动传递多种免疫调节分子。
睡眠和昼夜节律调节BBB的主动转运机制，有助于IL-1、IL-6和TNF的主动转运。
细胞机制
当免疫细胞(通常为单核细胞)活化时，它们可以与大脑的脉管系统及其他脉管系统相连。外周炎症信号刺激小胶质细胞产生CCL2（MCP1)，进一步吸引单核细胞到大脑。由细胞因子刺激的星形胶质细胞也可以产生CCL2以吸引免疫细胞到大脑。
参考资料
1.中国失眠症诊断和治疗指南，中华医学杂志，2017年6月27日第97卷第24期
2.Michael R. Irwin，Sleep and inflammation:partners in sickness and in health，Nature Reviews Immunology, 19,pages702–715(2019)
3.Zielinski MR and Gibbons AJ (2022) Neuroinflammation, Sleep, and Circadian Rhythms. Front. Cell. Infect. Microbiol. 12:853096. doi: 10.3389/fcimb.2022.853096
