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新闻资讯 公司新闻 明新Talk | 杜云龙博士:聚焦免疫调节炎症靶点的外用创新药研发
2024-01-23
明新Talk | 杜云龙博士:聚焦免疫调节炎症靶点的外用创新药研发

文章转载 | 明新汇

1. Janus Kinase (JAK) 的分子生物学

免疫反应和炎症反应是许多疾病的核心生物学过程,与众多疾病息息相关。免疫领域涵盖的药物靶点广泛,其中,Janus激酶(Janus Kinase,JAK)是一类极为重要的靶点,它在非受体型络氨酸激酶信号转导及生物学功能中发挥着关键角色。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2四种亚型。这些蛋白质在二级结构上具有许多相似性,都含有四个相同的结构域PERM-SH2-Pseudokinas-Kinase,使得JAK蛋白在细胞信号转导中发挥重要作用。

Janus激酶的名字来源于古罗马神话中的双面神Janus。因为该激酶有两个几乎相同的磷酸化结构域:一个有功能的激酶域(Kinase domain)和一个在很大程度上没有激酶活性的伪激酶域(Pseudokinase domain)。这两个结构域在一定程度上可以调控Janus激酶的活性,使得这些蛋白质像双面神Janus一样,具有两种不同的性质(图1)[1]

图1. JAK分子生物学[1]

JAK是如何发挥其作用的呢?当相关信号分子,包括各种细胞因子受体(如干扰素受体、白细胞介素受体等)被相应的配体(细胞因子)结合时,JAKs会被激活,并对受体进行磷酸化,为信号转导和转录激活蛋白(STATs)的结合提供位点。随后,JAKs进一步磷酸化STATs,触发一系列信号事件,最终导致特定基因的转录发生改变。在这个过程中,细胞因子受体大体上可以分为I和II类,大约有50多个使用JAK作为下游的细胞内信号传导通路。

同时,Janus激酶可以以不同的组合形式存在,例如,JAK1与JAK3、JAK1与JAK2、JAK1与JAK3,JAK1和Tyk2蛋白可以结合,这些不同的组合,再结合不同的受体,使得Janus激酶在生物学中的作用范围非常广泛,包括对组织发育、细胞增殖、代谢、感染、炎症及肿瘤发生,特别是对免疫功能的影响(图2)[2]

图2. JAK/STAT信号通路为主轴的免疫/炎症性疾病[2]

不同亚型的JAK具有其独特的生物学功能。一般来讲,JAK1广泛表达于许多细胞类型中,对细胞的生长、分化、炎症反应和免疫响应起着关键作用;JAK2的功能主要影响骨髓造血细胞及血液细胞,并和机体免疫功能关联紧密。JAK3主要在免疫细胞中表达,对T细胞和B细胞的活化、增殖和分化至关重要,对免疫响应和免疫记忆的形成起着关键作用。Tyk2在多种细胞类型中表达,对细菌和病毒的免疫响应、过敏反应和自免疾病等都有重要作用(图3)[3]。如果一种化合物能够抑制JAK激酶的活性,它对免疫功能的影响无疑将非常广泛。

图3. 不同亚型JAK的功能[3]

2. JAK抑制剂药物研发及给药途径研究进展

2.1 JAK抑制剂药物研发进展

JAK-STAT通路在90年代被发现,1993年辉瑞公司就已经将其视为多种疾病的潜在药物靶点。在2012年美国食品药品监督管理局(FDA)批准了JAK抑制剂托法替布用于类风湿关节炎的治疗,并在临床上取得了良好效果,但其作为一种广谱的JAK抑制剂,引发的多种副作用引起了FDA的关注。因此,FDA要求对托法替布上市后的使用安全性进行进一步研究。

经过两、三年的研究,由于发现托法替布在临床使用中可能引发一些严重的副作用,FDA对其下发了黑框警告。同时,FDA认为JAK抑制剂类药物可能都有潜在的同类副作用,因此对这类药物都发布了黑框警告。黑框警告中列出的主要风险包括可能引发的心血管事件(如心肌梗死、脑卒中,甚至可能导致死亡)、血栓形成、肿瘤,以及严重感染等风险(图4)。黑框警告的发布使得非选择性的JAK抑制剂在公众眼中留下了不良印象,即这类药物虽然效果显著,但安全性存在问题[4]

图4. JAK抑制剂药物研发进展[4]

在制药行业,当一个有效的药物靶点的安全性出现问题时,常用的解决策略是提升药物的选择性,以避免非选择性药物可能对其他正常生物学功能的影响,从而引发多种副作用。这也解释了为什么随着研发的深入,第一代、第二代和第三代JAK抑制剂的选择性逐步提高。同时,目前全球已上市的JAK抑制剂已覆盖了皮肤病、骨髓纤维化、风湿性关节炎、银屑病、斑秃等多种疾病领域(图5)。

图5. 全球已上市JAK抑制剂 (截至2023年6月25日)[5]

2.2 JAK抑制剂外用给药途径的特点与优势

提高药物安全性的另一种解决方案就是改变给药途径。如果找到了合适的适应症,药物可以起到治疗作用,但不让药物进入血液或者在体内迅速代谢掉,避免毒副作用的产生。在新药研发过程中,选择了一些进入血液可以迅速代谢掉的化合物。另外,通过一些制剂技术,尽量减少化合物进入血液,从而避免系统性的毒副作用,规避黑框警告中提到的各种毒副作用。

外用药有许多种类,包括眼药水(局部用于眼睛)、软膏(局部用于皮肤)、鼻腔喷雾(局部用于鼻腔)和经皮吸收药物等。普祺医药主要生产的是皮肤局部用药,这与经皮吸收药物的策略不同,因为经皮吸收药物的目的是让药物通过皮肤进入血液发挥作用(图6)。然而,为了避免毒副作用,普祺团队研发的JAK抑制剂的目标是尽可能减少药物进入血液,同时又让JAK抑制剂在皮肤局部发挥临床作用。

图6. 外用给药途径相对其他给药途径的特点与优势

3. 普祺医药:专注免疫调节和炎症靶点的创新型外用药

经过多年的发展和积累,普祺医药成功建立了专门针对皮肤疾病、眼科疾病以及呼吸系统疾病等的创新药物研发管线。普祺的首款化合物是JAK1/2抑制剂PG-011(普美昔替尼)。这是一个已经被广泛验证的靶标,在发现PG-011作为临床前候选化合物(Preclinical candidate compounds,PCC)的潜力后,研发团队进行了一系列的适应症和制剂的扩展研究[6]

图7. 普祺医药研发管线

3.1 外用PG-011凝胶

普祺医药目前进展最快的管线是针对特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)的治疗,已进入临床二期试验。AD是一种慢性反复发作性炎症性皮肤病,主要表现为皮肤干燥、剧烈瘙痒和皮疹,严重影响患者的日常生活。在中国,超过20%的皮肤科门诊病人是AD患者,成人患病率接近10%,而儿童患病率更高达20%,构成了一个庞大的患者群体。针对AD,皮肤局部用药仍是最主要的治疗手段。

如图8所示,这是AD在细胞层面的发病机制,包括早期和后期的发病机制。总体来看,AD的发病主要是由Th2细胞介导的免疫反应,而在疾病的后期,Th17、Th22等其他免疫性细胞也会发挥作用[7]

图8. T细胞和树突状细胞在特应性皮炎中的作用[7]

普祺医药的PG-011药物在与竞品对比中展现出显著优势。首先,PG-011对炎症因子有更广泛的抑制作用;其次,由于避免入血,有效地降低了其可能引发的毒副作用;再者,PG-011还具有促进皮肤胶原蛋白生成和潜在的皮肤修复作用。不仅如此,PG-011还具备适合皮肤外用的分子特性,并配合凝胶的制剂特点,从而提高了患者的依从性(图9)[6]

3.2 PG-011鼻喷剂

普祺医药团队利用相同的化合物PG-011开发出一种鼻喷剂,旨在治疗季节性过敏性鼻炎,满足广大患者的临床需求。目前,该鼻喷剂已经完成了临床I期试验。试验中,鼻喷剂显示出优良的鼻喷剂量-系统暴露量(Cmax和AUC)线性关系,能快速达到稳态,并且不会在体内蓄积,说明剂量和安全性可控,入血少。同时,该鼻喷剂具有优良的局部耐受性。

4. 结语

目前,普祺医药已围绕免疫调节和炎症靶点建立一条以外用药为特色的产品管线,适应症广泛覆盖AD、结节性痒疹、大疱性表皮松解症、银屑病等皮肤病,以及过敏性鼻炎、外周神经痛、青光眼等其它疾病领域。近年来,普祺医药通过独特的差异化布局策略,积极寻找真正未被满足的临床需求,致力于研发出真正有临床价值的创新药品,从而造福更多的患者。

 

参考资料:

  1. Nat Rev Drug Discov 17:78, 2017

  2. Nat Rev Rheumatol 13, 234–243, 2017

  3. Adapted from Cell 185:3857, 2022

  4. Tofacitinib/baricitinib label & initial approval letter

  5. 数据来源:一度医药

  6. 数据来源:普祺医药

  7. Allergology International 69; 2, 204-214, 2020

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